——訪國家食品藥品監(jiān)管局藥品安全監(jiān)管司負責人毛振賓
以促進我國藥品質(zhì)量提高為主旨的“藥品生產(chǎn)質(zhì)量提高研討會”于8月27日在京舉辦。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司負責人、相關(guān)協(xié)會領(lǐng)導、專家學者以及全國各類型藥品生產(chǎn)企業(yè)的上百位質(zhì)監(jiān)管理人員參加了會議，就如何提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量進行了廣泛的交流和探討。
在此，我們將與會者的精彩演講和國內(nèi)領(lǐng)先藥企的質(zhì)管經(jīng)驗編輯刊出，通過討論藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制因素及方法，共同創(chuàng)造有利于藥品質(zhì)量提高和新版GMP發(fā)布和實施的環(huán)境。
記者：新版GMP一直為業(yè)內(nèi)所關(guān)注。您能談?wù)勑掳鍳MP與現(xiàn)行版本主要區(qū)別嗎？
毛振賓：新版GMP還是以現(xiàn)行GMP為主要框架，增加了無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑、中藥飲片、醫(yī)用氣體、放射性藥品八個附錄，同時還新增了“質(zhì)量管理”和“委托生產(chǎn)和委托檢驗”等章節(jié)；將98版GMP衛(wèi)生章節(jié)的內(nèi)容拆分到機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施設(shè)備等章節(jié)之中，并進行了更為詳細的描述；將原來質(zhì)量管理章節(jié)的題目改為質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；將原投訴與不良反應(yīng)報告章節(jié)中的投訴內(nèi)容也轉(zhuǎn)移到質(zhì)量控制與質(zhì)量保證內(nèi)容中。
在具體內(nèi)容上，增加了質(zhì)量授權(quán)人、質(zhì)量風險管理、產(chǎn)品質(zhì)量硅谷分析、持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃、供應(yīng)商的審計和批準等內(nèi)容；增加了變更控制、偏差處理、超標調(diào)查、糾正和預防措施等內(nèi)容。
記者：新版GMP有哪些特點呢？
毛振賓：歸納起來，我們把新版的GMP總結(jié)為十大特色，或十大亮點。
第一，執(zhí)行新版GMP的基礎(chǔ)是誠實守信，即我們相信你是誠實守信的。但是如果藥品GMP檢查中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)有虛假欺騙行為的，即可判為檢查不合格或不通過。原來的法規(guī)是假設(shè)你不誠實守信，在這個基礎(chǔ)上我怎么處罰你。
第二，強調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊以及上市后監(jiān)管的聯(lián)系。我們現(xiàn)在的眼光不能僅僅盯著大墻以內(nèi)你的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，還要嚴密關(guān)注藥品安全情況。
第三，強調(diào)了指導性、可操作性和可檢查性。重點關(guān)注對實際生產(chǎn)的指導性、可操作性和可檢查性；明確了各項具體職責，如對藥品生產(chǎn)企業(yè)中的企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人、產(chǎn)品放行責任人等。
第四，強調(diào)原則的把握，增加了對復雜多變情況的適應(yīng)性。大多數(shù)章節(jié)都增加了原則一節(jié)，包括附錄都增加了總則的內(nèi)容；強調(diào)各章節(jié)或附錄必須要把握的基本原則，給科學評估千差萬別的企業(yè)實際情況提供了指導依據(jù)。
第五，細化軟件要求，使GMP的系統(tǒng)更加全面，更具有操作性，并盡可能避免歧義。
第六，細化文件管理，增大違規(guī)操作的難度。過去我們在注冊藥品批號的整頓過程中，主要發(fā)現(xiàn)企業(yè)的不誠實、不守信問題；這次我們對主要文件都提出分門別類的具體編寫要求，就是要按照我們提出來的要求編寫；我們對批生產(chǎn)和包裝記錄，都提出了具體要求，大大增加了這方面的違規(guī)難度，讓企業(yè)不容易違規(guī)。
第七，吸納融合了國際先進藥品GMP的內(nèi)容。我們國家的GMP最基本的主要是緊跟WHO所推薦的GMP的標準，然后參照美國、歐盟的標準，力爭使我國GMP標準達到了國際認可的水平，為國際招標采購我國藥品奠定基礎(chǔ)。
第八，繼承98版GMP的合理內(nèi)容，大部分合理條款和框架進行了保留。
第九，引入或明確了關(guān)鍵章節(jié)或者概念。如引入質(zhì)量風險管理、供應(yīng)商的審計和批準、變更控制、偏差處理等章節(jié)；明確質(zhì)量受權(quán)人、設(shè)計確認等一些關(guān)鍵的概念。
第十，增加了術(shù)語章節(jié)，改變因一些術(shù)語解釋不清造成的執(zhí)行上的模糊和困難。
記者：新版GMP一旦發(fā)布，是否意味著所有的企業(yè)在硬軟件方面必須達標？能不能給企業(yè)一些緩沖的時間？
毛振賓：新版GMP還是會分類、分步驟實施。具體來說，自發(fā)布之日起，新建藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品生產(chǎn)企業(yè)新建車間，應(yīng)執(zhí)行新版GMP；對于已經(jīng)取得藥品GMP證書的企業(yè)，可以在新版GMP發(fā)布后2～3年內(nèi)逐步實施。需要強調(diào)的是，對承擔國家基本藥物目錄產(chǎn)品生產(chǎn)的企業(yè)，實施修訂的藥品GMP應(yīng)當是各省招標采購工作中對競標企業(yè)審核的重要參考。此外，我們會加強對GMP檢查人員和企業(yè)技術(shù)人員的培訓。
新版GMP上網(wǎng)公布以后，就等于是向社會公開了，我們提出的一些大的原則要求，大家應(yīng)該都知道，現(xiàn)在你要新建廠、新建車間，特別是基本藥物方面，將來有些企業(yè)生產(chǎn)量比較大的，都應(yīng)該自覺對應(yīng)這個標準不斷地來提高。我們要求企業(yè)能夠主動對照新版GMP來達到要求，這也作為我們專項整治的一項具體要求，當然這不是強制執(zhí)行的。
記者：新版GMP實施的成本會遠遠超過現(xiàn)行的GMP。國家有沒有可能出臺配套措施，在招標采購、藥品價格等方面，對于目前已經(jīng)達到新版GMP的企業(yè)予以一些政策上的支持，以鼓勵企業(yè)主動提高生產(chǎn)和質(zhì)量標準？
毛振賓：目前國家將陸續(xù)出臺一系列鼓勵企業(yè)提高標準、創(chuàng)新的法規(guī)文件。據(jù)我所知，衛(wèi)生部的藥物政策監(jiān)管司最近好像已經(jīng)出臺了3個，馬上還要出臺新的政策。就基本藥物而言，起碼在招標的時候，競標企業(yè)是否達到新版的GMP標準，是一個很客觀的參考內(nèi)容。類似這樣的競標方式，我覺得是有利于企業(yè)發(fā)展的。藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性是相互聯(lián)系的，要想馬上出臺這樣一個全面考核的標準是很難的。目前我們把藥品安全作為最低的底線。
把握藥品質(zhì)量關(guān)鍵節(jié)點 提升企業(yè)質(zhì)控積極性
2009年1月～4月，中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會（RDPAC）委托安永咨詢公司對制藥企業(yè)質(zhì)量體系做了系統(tǒng)調(diào)研，本次調(diào)研采用了國際通行的制藥行業(yè)質(zhì)量管理方法。
由于時間關(guān)系，我們主要采用的是訪談形式。在12周里，我們共做了98個訪談，涉及8家RDPAC成員單位、5家國內(nèi)制藥企業(yè)及7位業(yè)內(nèi)資深人士，數(shù)據(jù)的采集也是依賴于企業(yè)提供的信息，沒有進行實地核查。本次調(diào)研主要關(guān)注已過專利期的化學藥物在其質(zhì)量體系中的生產(chǎn)、臨床驗證、藥物警戒、醫(yī)學信息和醫(yī)學事務(wù)五個環(huán)節(jié)，共分兩個階段。通過調(diào)查，研究小組發(fā)現(xiàn)，有9個關(guān)鍵要素共同構(gòu)成了制藥企業(yè)質(zhì)量體系。
一是企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)施和藥品上市后監(jiān)測部門完整留存與合規(guī)相關(guān)的文檔，這些文檔證明企業(yè)一貫遵循企業(yè)總部和分廠的規(guī)定。
二是企業(yè)有能力通過國內(nèi)及國際藥品監(jiān)管機構(gòu)的定期和突擊檢查。即在滿足中國GMP規(guī)定的情況下，還能夠積極地去滿足海外監(jiān)管機構(gòu)（如美國、歐盟等）現(xiàn)場檢查的要求。
三是企業(yè)要有愿望且有能力使產(chǎn)品的內(nèi)控標準，特別是一些關(guān)鍵性的指標，例如含量、純度、注射劑的熱源等高于國家標準。
四是企業(yè)要有一些針對藥品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵性活動：如開展定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧、加強供應(yīng)商管理、加強變更管理、加強偏差管理、加強驗證工作等。
五是環(huán)保健康安全事宜。企業(yè)必須保證員工是健康的，還要保證我們整個的工作環(huán)境的潔凈度。
六是建立藥物警戒系統(tǒng)。通過對上市后的產(chǎn)品收集、監(jiān)督、研究、評估評價進行藥物上市后市場監(jiān)控，盡早預防不良事件的發(fā)生。
七是通過提高醫(yī)療信息服務(wù)來指導和評估企業(yè)已上市藥品的合理使用情況。如果企業(yè)有一個24小時熱線，且隨時能夠告訴患者藥品如何正確使用，可以幫助提高藥品的有效性，同時也能預防因為用藥錯誤所導致的不良反應(yīng)事件的發(fā)生。
八是建立專職的醫(yī)療事務(wù)團隊，為用藥提供藥學及科學方面的循證。
九是開展臨床驗證，對藥品上市后的有效性和安全性進行觀察。
根據(jù)調(diào)研，我們想對醫(yī)藥行業(yè)提出以下三點建議：首先，不斷提高藥品質(zhì)量應(yīng)成為醫(yī)藥行業(yè)所有利益相關(guān)者共同的戰(zhàn)略導向，應(yīng)采取適當?shù)募顧C制來鼓勵制藥企業(yè)對質(zhì)量體系進行投資。
其次，逐步將現(xiàn)場檢查機制與以上的質(zhì)量評分機制相結(jié)合，以確保對企業(yè)質(zhì)量體系的嚴格遵守。印度的蘭伯西公司是個典型例子，其產(chǎn)品最終檢驗都是合格的，但FDA在進行現(xiàn)場檢查的時候，發(fā)現(xiàn)了違規(guī)行為，從而認定其產(chǎn)品是不合格的。
第三，要促進和培養(yǎng)公眾對藥品質(zhì)量重要性的認識，并鼓勵對不合格藥品生產(chǎn)企業(yè)實施社會監(jiān)督。要讓公眾意識到，同樣GMP認證合格的企業(yè)，可能會因為執(zhí)行力度和執(zhí)行水平的差異，導致所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量存在差異；藥品的質(zhì)量關(guān)系重大，不容忽視。
醫(yī)院應(yīng)把住安全用藥的最后關(guān)口
我國是仿制藥大國。目前，仿制藥質(zhì)控中還存在一些問題，主要包括：缺乏對已上市產(chǎn)品的全面了解，質(zhì)量控制研究比較盲目；未能針對產(chǎn)品自身的特點（處方工藝特點）進行系統(tǒng)的、全面的質(zhì)量控制研究，而是按照可以獲得的質(zhì)量標準進行簡單的方法驗證和質(zhì)量檢驗；質(zhì)量對比研究工作不夠深入，未能針對仿制品與上市品的質(zhì)量差異進行深入的研究，對照產(chǎn)品的選擇比較隨意，某些對照產(chǎn)品其本身的安全性、有效性和質(zhì)量可控性研究不充分，工藝放大研究不夠深入，致使產(chǎn)品獲準上市后還需補充申請完善有關(guān)處方和制備工藝的內(nèi)容；質(zhì)量標準的制訂缺乏針對性（已有國家標準品種），或者質(zhì)量標準中安全性檢查項目限度的依據(jù)不足（仿制國外已上市的產(chǎn)品）等。
藥品質(zhì)量問題是一個社會問題。醫(yī)院醫(yī)生是藥品質(zhì)量的最后防線，也是藥品流通的終端。藥師的責任是關(guān)注并監(jiān)測藥品質(zhì)量，合理選優(yōu)。
從1996年開始，協(xié)和醫(yī)院就開始進行這項工作。我們按照歐美通行藥典上的一些要求進行篩選，發(fā)現(xiàn)不同企業(yè)之間的藥品質(zhì)量差異很大，我們所要做的就是從中選優(yōu)。
我們曾經(jīng)對從1997年～2002年之間口服β-內(nèi)酰胺抗生素的每個大類都做了質(zhì)量比較。從檢測結(jié)果來看：國產(chǎn)品總體質(zhì)量在提高，大企業(yè)分別占據(jù)不同品種的主要市場份額，部分國內(nèi)企業(yè)的生產(chǎn)水平和國產(chǎn)品的質(zhì)量已與國外水平接近，主要差距表現(xiàn)在生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性差，而且不同企業(yè)的生產(chǎn)工藝水平仍有一定差距。
我們也做過不同廠家產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉濁度比較、西林瓶外壁殘留粉劑比較、頭孢噻肟粉針劑的不溶性微粒分布比較以及6種沙丁胺醇氣霧劑的質(zhì)量比較等，各個廠家的數(shù)據(jù)都不一樣，這說明不同廠家之間的產(chǎn)品質(zhì)量水平參差不齊。
我們醫(yī)院曾經(jīng)想購進一種注射劑，產(chǎn)品價格從4元～100多元不等。我們問最貴的那家企業(yè)質(zhì)量總監(jiān)，為什么價格差距會如此之大。該質(zhì)量總監(jiān)告訴我們，對我們來說，4元錢連產(chǎn)品的包材費用都不夠。
不可能說所有的藥品到了醫(yī)院以后都去做檢測，所以，對醫(yī)院來講也需要建立監(jiān)管體系。這些年我們醫(yī)院一直在推進病人安全目標，要求藥房每年都要對外包裝看起來相似、藥品名讀起來相似的藥品進行排查，以防止出現(xiàn)用藥意外。
總的來講，質(zhì)量優(yōu)良的藥品是生產(chǎn)出來的。從醫(yī)院的角度來講，無論是藥師還是醫(yī)生，應(yīng)該關(guān)注到不同廠家生產(chǎn)的藥品的差別，我們應(yīng)該選擇更加安全的藥品。從臨床藥學的角度，我們希望藥廠生產(chǎn)的產(chǎn)品一定遵照質(zhì)量標準來生產(chǎn)，按照操作規(guī)程來進行生產(chǎn)，能夠保證每一批產(chǎn)品的純度和連續(xù)性是一致的，而且批次和批次之間的差異是小的。我們也希望從臨床獲取信息，使得臨床用藥更有效、更科學、更安全。 |
